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| FDA“变脸” 缓释剂与复方药审批受阻 |
| 来源： 医药经济报 日期：2008-9-17 |
| 大药厂往往在自己的品牌药专利过期的前一两年，推出该品牌药的新一代缓控释制剂，FDA基本都给予批准。按照惯例，大药厂很重视也欢迎开发这类产品，因为它花费少、周期短、成功率高。但这样的好日子似乎不再，至少FDA最近处理的好几起类似药物审批案，足已让药厂负责产品生命周期管理的员工心里发寒。 缓释剂上市迟到 6月中旬，FDA批准了葛兰素史克（GSK）开发的用于延长药品生命周期的产品Requip XL，该产品为帕金森综合症治疗药物Requip的缓释制剂。GSK早早就申报了该产品的新药申请，希望能在原研品牌药专利过期前1～2年获得批准，替代原来的普通制剂。可惜事与愿违，公司拿到批准证书时，仿制药已经上市一个月了。尽管对于病人而言，使用缓控释制剂比1天3次用药的普通制剂方便得多，但若病人已经开始使用便宜的仿制药，GSK也许就很难说服患者转而使用昂贵的新制剂了。 除了Requip XL以外，GSK本来还有另一个延伸产品Requip CR，可是在FDA对该产品提出许多刁钻的问题后，GSK干脆主动撤离了该药的新药申请。Requip CR未能推向市场，不是因为其不安全，或是没疗效，而是FDA询问GSK的以下问题：“你们已经证明了该药的安全性和有效性。但你们能否告诉我们，为什么说Requip CR比普通Requip更好？有什么证据表明病人使用新药比老药获益更多？”这样的问题让药厂很无奈，因为药厂没有现成的答案可以立即作答。 像Requip CR这样被婉拒的审批案绝非孤立事件，FDA最近对这类所谓延长老药生命周期的第二代产品都采取了更为严格的控制手法。默沙东和先灵葆雅的合作开发项目抗过敏复方制剂也在5月初遭FDA拒绝批准，导致双方宣布放弃这一自2000年5月以来着手的针对呼吸系统疾病的药物开发合资项目，由于是单方面终止合作，默沙东将支付先灵葆雅1亿多美元作为补偿。 复方药“生不逢时” 缓释药的审批遭遇如此厄运，复方药审批也是路途艰难。 FDA最近致信默沙东，声称将不会批准其复方药Cordaptive（由niacin和laropiprant组成），主要理由是缺乏足够的临床数据证明药物的优越性，其他理由还包括FDA不喜欢该药的名字。此前不到2周时间，FDA已经拒绝了默沙东与先灵葆雅合作开发的由Singulair与Claritin组成的复方制剂。 默沙东对FDA拒绝批准Cordaptive深感遗憾，但不会放弃这个寄予厚望的药物。为了提供满足FDA要求的补充数据，默沙东将希望寄托于另一项涉及2万人的大型临床试验THRIVE，但试验结果要到2012年才能揭晓。难怪已有分析师把Cordaptive未来4年的收入一笔勾销了。未来2年，默沙东将有高达42亿美元销售额的品牌药专利到期，此时遇到FDA如此“厚待”，真有点“生不逢时”的感觉。与之相反的是，欧洲药政管理当局已于不久前批准该药在欧洲上市，但这似乎并不能影响FDA的决定。 尽管受到挫折，默沙东仍对Cordaptive最终获准上市信心十足。因为Cordaptive的主要成分niacin（烟酸，维生素B3）并不新，多年临床使用证实其既可以降低LDL，又能升高HDL；复方的另一组分laropiprant是一种前列腺素D2的选择性拮抗剂，它作用于人体生理反应“潮红代谢”过程的最后一步，默沙东心血管临床研究资深主管John Paolini博士指出，理论上laropiprant出现额外不良反应的几率应该减少。据此推算，Cordaptive的安全指数应该与诺之平（烟酸Niaspan）相似。但业内专家和FDA并不这么看，他们认为这种推测是不够的，若涉及到某种不良反应很可能是致命的。 由此可见，FDA对复方药的审查标准似乎也开始趋严紧缩，自从默沙东与先灵葆雅的复方药Vytorin遭到舆论质疑后，FDA显然不会像当初审核Vytorin那样轻易让默沙东过关。 6月，FDA也对ISIS的降血脂药mipomersen下了否决批准的信件，此事令人颇感意外，更让该药的主要合作者Genzyme公司发晕。这家生物技术公司今年1月才与ISIS签约共同开发该药，首付3.25亿美元，并支付高达8.25亿美元的开发里程碑、转让费及销售提成，孰料出师不利，遭到FDA毫不留情的回绝。FDA提出，药厂需要对该药做更全面的临床效益评估，而不仅仅停留在某一狭窄的适应症上做评价。好在Genzyme与ISIS的合作协议中有不少附加的制约条件，否则可要亏大了。 FDA“变脸”情有可原 审查复方制剂时，FDA一定会要求每种活性成分必须对复方药的安全性和有效性有重要贡献，换句话说，复方药应该比单药更安全、更有效才能打动FDA。在上述提到的案例中，FDA或许没有得出这样的结论，所以没有轻易对这些复方药发放“通行证”。在缓控释制剂上，FDA也持有类似的态度，除非有足够数据证明其安全和使用优点，否则不会对药厂的申请“来者不拒”。 FDA的这种审批策略着实让许多药厂担心。过去做得很顺的药品生命周期开发策略，现在可能不灵了，开发成功率降低、周期延长。更重要的是，如果这些产品的上市时间被耽误，在仿制药上市之前，用新一代缓控释或复方药替代老品牌速释或单方药的努力可能要泡汤了。这不能不说是对药厂的严峻考验。 然而，FDA的这种做法可能不会在短期内改变，理由有三：一是FDA人手太少，没有足够精力对付日益增多的延长药品生命周期的次新产品；二是FDA目前的重心主要放在审批NCE（新化学结构）这样的全新药物上；三是对于市场已有、只是略有改进的次新药，FDA宁愿错杀一千，也不愿放过一百，让有安全隐患的产品轻易上市。尤其是在过去几年药品安全问题频频曝光，FDA备感压力，故把安全审批放在第一位，除非市场上没有相应产品，或者是审批某些救命药品，FDA才会考虑增加审批的灵活性。 雅培研发“冥顽不灵”？ 业内人士经常指责药厂开发那些只有微弱优势的me-too次新药，借此保持品牌药的高额利润。对此做法，雅培制药研发负责人John Leonard博士并未感到有何不妥，他向媒体表示，在现行的药政管理体制下，审批新药的风险和不确定性很大，药厂必须在选择项目时考虑那些低风险、开发周期短、确保能通过审批的项目。 药厂在投资新药研发项目时，相对有把握的项目必须与风险大的项目齐头并进，因为即使是上市后的产品都带有不同程度的风险（可能会被召回或索赔），不可能只做创新的NCE项目，不碰改良型项目。 事实上，开展me-too和me-better项目并不像人们想象的那样简单。雅培的在研项目既包括像ABT-263那样首次通过细胞凋亡方式治疗肿瘤的新药，也有像Vicodin-ER那样的缓控释制剂（使原来4小时吃一次的镇痛药变成一天吃2次）。科学发现并不像普通产品的生产制造那么具有可预测性，要持续创新和突破非常困难，这就是科学研究的规律。药厂无法靠运气或反常规地不断研制出新成果，所以公众也不能期望重大突破能够捷报频传。 |
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